En vacances à Los Angeles, Walter, le plus grand fan des Muppets, son frère Gary (Jason Segel) et la petite amie de celui-ci, Mary (Amy Adams), découvrent les sinistres plans du roi du pétrole Tex Richman (Chris Cooper). Celui-ci projette de raser le théâtre des Muppets afin d’exploiter le pétrole qui vient d’être découvert en sous-sol. Pour récolter les 10 millions de dollars nécessaires pour sauver cet endroit mythique, Walter, Mary et Gary veulent organiser un show. Avec Kermit, ils doivent d’abord réunir les Muppets, mais ils ont tous suivi des chemins différents. Fozzie se produit maintenant dans un casino de Reno, Miss Piggy est devenue une rédactrice de mode influente chez Vogue Paris, Animal séjourne dans une clinique de Santa Barbara pour apprendre à canaliser sa rage, et Gonzo est devenu un magnat de la plomberie...
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